Nghiên cứu đánh giá kết quả thuốc cỡ mẫu

Tôi là nghiên cứu viên tại trung tâm Điều chế thuốc Quốc gia, tôi dang tìm hiểu các quy định về đề cương thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng. Anh chi cho tôi hỏi cỡ mẫu nghiên cứu thử thuốc trên lầm sàng được quy định như thế nào? Mong anh chị giải đáp giúp tôi.

Cỡ mẫu nghiên cứu được quy định tại Điều 10 Phụ lục I Thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng ban hành kèm theo Thông tư 29/2018/TT-BYT, cụ thể như sau:

- Cỡ mẫu cần được tính toán và lý giải một cách hợp lý để đạt được mục tiêu nghiên cứu. Các giả định để đưa vào tính toán cỡ mẫu nghiên cứu cần nêu rõ nguồn tài liệu tham khảo, cần thực hiện việc phân tích độ nhạy của cỡ mẫu theo biến thiên các tham số giả định.

- Trong quá trình nghiên cứu, nếu phát hiện thấy các giả định để đưa vào tính toán cỡ mẫu có sự khác biệt đáng kể với thực tế, thì phải tính toán lại cỡ mẫu và báo cáo cơ quan có thẩm quyền phê duyệt.

- Cỡ mẫu trong nghiên cứu giai đoạn 4 phải được thực hiện theo yêu cầu của cơ quan quản lý hoặc phải được tính toán và biện giải đầy đủ. Cỡ mẫu phải đủ lớn để cho phép tiếp tục kiểm chứng một cách khoa học, hiệu quả và an toàn của thuốc nghiên cứu. Cỡ mẫu khuyến cáo ít nhất là 200 đối tượng (bao gồm cả nhóm can thiệp và nhóm chứng, nếu có). Trong trường hợp cỡ mẫu ít hơn thì phải lý giải hợp lý.

• 1. CỠ MẪU TRONG NGHIÊN CỨU Y HỌC PGS.TS. Lưu Ngọc Hoạt Viện ĐT YHDP và Y tế Công cộng Đại học Y Hà Nội Mục tiêu bài học Kết thúc khóa học, học viên có khả năng: 1. Phân biệt được các phương pháp chọn mẫu cơ bản áp dụng trong nghiên cứu khoa học; 2. Nếu được ưu, nhược điểm của từng phương pháp chọn mẫu và chỉ định áp dụng trong từng nghiên cứu cụ thể; 3. Phân biệt được các loại công thức tính cỡ mẫu thường áp dụng và các thành phần cơ bản nêu trong công thức tính cỡ mẫu. 4. Lựa chọn được công thức tính cỡ mẫu thích hợp cho một nghiên cứu cụ thể. QuÇn thÓ MÉu! Lùa chän ngÉu nhiªn! Ngo¹i suy ra quÇn thÓ th«ng qua c¸c tham sè mÉu! QuÇn thÓ! MÉu! Lùa chän cã chñ ®Ých! KÕt luËn vÒ quÇn thÓ th«ng qua ý kiÕn cña c¸c ®èi t­îng NC! §Þnh l­îng §Þnh tÝnh (Bao nhiªu? B»ng nµo?) C¸i g×? Nh­ thÕ nµo? T¹i sao? Kh¸c nhau vÒ chän mÉu QUẦN THỂ ĐÍCH Quần thể nghiên cứu Mẫu Tham số quần thể (µ, σ, P...) Mẫu xác suất  Ngẫu nhiên đơn  Ngẫu nhiên hệ thống  Mẫu phân tầng  Mẫu chùm  Mẫu nhiều bậc Mẫu không xác suất  Mẫu kinh nghiệm  Mẫu thuận tiện  Mẫu chỉ tiêu  Mẫu có mục đích. Chọn mẫu Ước lượng • Điểm • Khoảng Kiểm định giả thuyết Suy luận thống kê(chỉ áp dụng cho mẫu xác suất với cỡ mẫu đủ lớn) Kết luận ngoại suy Các test thống kê Gía trị p Lựa chọn Mô tả các tham số mẫu (trình bày kết quả nghiên cứu) Tham số mẫu ( , s, p...)Biến số Thống kê mô tả Thống kê suy luận Vai trò của chọn mẫu và cơ mẫu trong NC
• 2. cøu ®Þnh tÝnh QuÇn thÓ! VÊn ®Ò! MÉu 1! MÉu 4! MÉu 2! MÉu 3! KiÓm tra chÐo ®Ó hiÓu s©u s¾c vÒ vÊn ®Ò vµ ý kiÕn cña c¸c ®èi t­îng! T¹i sao?! Kiểm tra chéo thông tin bằng các phương pháp thu thập số liệu khác nhau QuÇn thÓ! 1 vÊn ®Ò! Phỏng! vấn! VÏ b¶n ®å! Quan s¸t! Th¶o luËn! KiÓm tra tÝnh trung thùc cña th«ng tin! T¹i sao?! C¸c kh¸i niÖm liªn quan ®Õn quÇn thÓ vµ mÉu. " QuÇn thÓ ®Ých. " QuÇn thÓ nghiªn cøu. ! " MÉu nghiªn cøu. ! " §¬n vÞ mÉu. " §¬n vÞ nghiªn cøu.! " Khung mÉu. " Mét sè kh¸i niÖm kh¸c.!  QuÇn thÓ ! Lµ 1 tËp hîp cña nhiÒu ®¬n vÞ hay nhiÒu c¸ thÓ cã cïng 1 ®Æc tr­ng nµo ®ã  QuÇn thÓ ®Ých! Lµ quÇn thÓ mµ ng­êi nghiªn cøu muèn kÕt luËn cho kÕt qu¶ nghiªn cøu cña m×nh  QuÇn thÓ nghiªn cøu! Lµ quÇn thÓ mµ tõ ®ã 1 mÉu nghiªn cøu ®­îc lÊy ra.
• 3. Lµ 1 tËp hîp con cña 1 quÇn thÓ nghiªn cøu.  Cã c¸c ®Æc ®iÓm ®¹i diÖn cho quÇn thÓ nghiªn cøu ! Mét mÉu tèt lµ mÉu cã thÓ cho phÐp ngo¹i suy (­íc l­îng) c¸c ®Æc ®iÓm cÇn quan t©m cña quÇn thÓ tõ mÉu víi ®é chÝnh x¸c vµ tÝnh kinh tÕ cao nhÊt. §¬n vÞ mÉu!  Lµ 1 tËp hîp hay 1 c¸ thÓ thuéc quÇn thÓ nghiªn cøu mµ lµ c¬ së cho viÖc chän mÉu. §¬n vÞ nghiªn cøu:!  Lµ chñ thÓ mµ c¸c ®o l­êng, nghiªn cøu triÓn khai trªn chñ thÓ ®ã. Khung mÉu!  Lµ 1 tËp hîp c¸c ®¬n vÞ mÉu.  Nã cã thÓ lµ 1 danh s¸ch hay 1 b¶n ®å.  ®­îc chuÈn bÞ tr­íc cho mét sè kü thuËt chän mÉu. Bèn yªu cÇu khi lÊy mÉu nghiªn cøu.!  TÝnh ®¹i diÖn.!  Thùc hiÖn nhanh  Thùc thi ®­îc.!  Kinh tÕ! ! ThiÕt kÕ chän mÉu nghiªn cøu! Bèn tiªu chuÈn khi lÊy mÉu nghiªn cøu.! !  Mçi ®¬n vÞ hay c¸ thÓ trong quÇn thÓ cã cïng c¬ héi nh­ nhau ®­îc chän vµo mÉu (same opportunity).  Phương pháp chọn mẫu có thể mô tả được (describable).  Ph­¬ng ph¸p Ýt cã sai sè (unbiased).!  ThÝch hîp víi thiÕt kÕ nghiªn cøu (appropriate).
• 4. chän mÉu c¬ b¶n.!  MÉu x¸c suÊt,  MÉu kh«ng x¸c suÊt PP chän mÉu x¸c suÊt chñ yÕu:! 1. NgÉu nhiªn ®¬n. 2. NgÉu nhiªn hÖ thèng. 3. NgÉu nhiªn ph©n tÇng. 4. NgÉu nhiªn theo chïm. 5. NgÉu nhiªn nhiÒu giai ®o¹n Chän mÉu theo ph­¬ng ph¸p PPS (Probability Proportionate to Size) Ph©n biÖt chän mÉu vµ ph©n bæ mÉu QuÇn thÓ nghiªn cøu (10,000) MÉu NC (500) Chän mÉu MÉu NC (500) Nhãm NC (250) Chøng (250) Ph©n bæ mÉu Bài tập " Một người nghiên cứu muốn điều tra tình trạng dinh dưỡng của trẻ em dưới 5 tuổi tại huyện A mà tại đó có 2 thị trấn một số xã miền núi, một số xã đồng bằng, một số xã ven biển. Hỏi: Theo Anh/Chị cách chọn mẫu nào là thích hợp nhất? Tại sao? 1. MÉu ngÉu nhiªn ®¬n (simple random sampling) Lµ mÉu mµ mçi c¸ thÓ trong quÇn thÓ cã cïng c¬ héi nh­ nhau ®­îc chän vµo mÉu. Ph­¬ng ph¸p:  QuyÕt ®Þnh ®¬n vÞ mÉu lµ g×?  LËp danh s¸ch ®¬n vÞ mÉu (khung mÉu) vµ ®¸nh sè tõng ®¬n vÞ mÉu .  X¸c ®Þnh sè ®¬n vÞ mÉu cÇn cã.  X¸c ®Þnh mét sè ngÉu nhiªn (= PP ngÉu nhiªn)  LÊy ®¬n vÞ mÉu cã sè trïng sè ngÉu nhiªn vµo mÉu. Chän mÉu x¸c xuÊt !
• 5. mÉu ngÉu nhiªn ®¬n! Chän ngÉu nhiªn! QuÇn thÓ víi cì N! MÉu víi cì n p s P! µ! σ! X Ví dụ về bảng số ngẫu nhiên 1. MÉu ngÉu nhiªn ®¬n (tiÕp) ¦u ®iÓm:  §¬n gi¶n, dÔ lµm.  Cã tÝnh ngÉu nhiªn vµ ®¹i diÖn cao.  Lµ kü thuËt chän mÉu x¸c suÊt c¬ b¶n sö dông ë c¸c kü thuËt chän mÉu kh¸c. H¹n chÕ:  Cần có khung mẫu và đơn vị mẫu  Đơn vị mẫu phân tán nên phải đi lại nhiều  Do yếu tố may rủi nên nhiều khi số cá thể chọn vào mẫu không đại diện cho dân số 2. MÉu hÖ thèng! §¬n vÞ mÉu ®Çu ®­îc chän ngÉu nhiªn. §¬n vÞ mÉu tiÕp theo ®­îc chän cã hÖ thèng (mét kho¶ng h»ng ®Þnh theo sau 1 sù b¾t ®Çu ngÉu nhiªn) Ph­¬ng ph¸p:  X¸c ®Þnh vµ ®¸nh sè ®¬n vÞ mÉu (khung mÉu)  Kho¶ng c¸ch mÉu k, k = Sè c¸ thÓ trong quÇn thÓ N/ cì mÉu n, (k= N/n).  §¬n vÞ mÉu ®Çu tiªn (i) n»m gi÷a 1 vµ k b»ng PP ngÉu nhiªn ®¬n.  §¬n vÞ mÉu tiÕp theo: Céng k víi ®¬n vÞ mÉu ®Çu tiªn, tiÕp tôc cho ®Õn khi ®ñ sè mÉu: i + 1k; i + 2k; i + 3k...
• 6. mÉu ngÉu nhiªn hÖ thèng! Sè ngÉu nhiªn ®­îc chän gi÷a 1 vµ k i i + k i + 2k i + 3k i + (n-1)k k k k k k k 2. MÉu hÖ thèng (tiÕp)! ¦u ®iÓm:  Nhanh vµ dÔ ¸p dông.  Kh«ng cÇn cã khung mÉu tr­íc.  §¬n gi¶n trong ®iÒu kiÖn thùc ®Þa H¹n chÕ:  Sè liÖu cã tÝnh chu kú, ­íc tÝnh sÏ h¹n chÕ.  §¬n vÞ mÉu kh«ng xÕp ngÉu nhiªn hoÆc trïng víi k, thiÕu ®¹i diÖn. 3. Chän mÉu ngÉu nhiªn ph©n tÇng! • Chia c¸ thÓ tõ quÇn thÓ thµnh c¸c nhãm ®­îc gäi lµ tÇng (strata) hay líp (layer) cã chung c¸c ®Æc ®iÓm vµ chän 1 mÉu ngÉu nhiªn trong mçi tÇng. Ph­¬ng ph¸p:  Ph©n quÇn thÓ thµnh tÇng ®ång nhÊt tïy ®Æc ®iÓm.  Chän ®¬n vÞ mÉu trong mçi tÇng b»ng PP ngÉu nhiªn ®¬n. S¬ ®å chän mÉu ph©n tÇng! TÊt c¶ bÖnh viÖn! B/V lín! B/V võa! B/V nhá! n1 n2 n3
• 7. ngÉu nhiªn ph©n tÇng (tiÕp)! ¦u ®iÓm:  DÔ ph©n c¸c tÇng víi c¸c yÕu tè ®ång nhÊt.  Tham sè mÉu dÔ tÝnh  Cã tÝnh ®¹i diÖn cao H¹n chÕ:  ThiÕu chÝnh x¸c khi ®¬n vÞ mÉu Ýt ë mçi tÇng.  Ph¶i cã tr­íc danh s¸ch c¸ thÓ mçi tÇng. 4. MÉu ngÉu nhiªn theo chïm! Mét quÇn thÓ ®· ®­îc nhãm thµnh c¸c chïm theo c¸c tiªu thøc kh¸c nhau, ®¬n vÞ mÉu lµ chïm, tõ ®ã N/C trªn c¸ thÓ cña chïm ®· ®­îc chän ngÉu nhiªn. Ph­¬ng ph¸p  X¸c ®Þnh chïm thÝch hîp.  LËp danh s¸ch chïm (khung mÉu).  Chän chïm ngÉu nghiªn tõ danh s¸ch.  Chän c¸c c¸ thÓ b»ng 2 c¸ch: - LÊy tÊt c¶ c¸c c¸ thÓ (nÕu kh«ng cã danh s¸ch) cña c¸c chïm (chïm 1 bËc)! - LËp danh s¸ch, chän c¸ thÓ b»ng PP ngÉu nhiªn ®¬n hoÆc hÖ thèng (chïm 2 bËc).! ! S¬ ®å chän mÉu chïm! n1 n2 n3 4. MÉu ngÉu nhiªn theo chïm (tiÕp) ! Ưu điểm:  Cã thÓ ®iÒu tra ph¹m vi réng, ph©n t¸n, kh«ng cã ®­îc danh s¸ch c¸c ®¬n vÞ nghiªn cøu.  Khung mÉu ®¬n gi¶n (danh s¸ch c¸c chïm), dÔ lËp.  ®iÒu tra dÔ & nhanh v× ®èi t­îng nghiªn cøu ®­îc nhãm l¹i theo côm.  Cã hiÖu qu¶ kinh tÕ (kinh phÝ, thêi gian).  WHO khuyÕn c¸o dïng trong TCMR, CDD, lao vµ sèt rÐt.
• 8. nhiªn theo chïm (tiÕp) ! ! H¹n chÕ:  TÝnh chÝnh x¸c vµ tÝnh ®¹i diÖn thÊp  Cì chïm lín tÝnh ®¹i diÖn thÊp, ®Æc biÖt bÖnh hiÕm.  Sè chïm > 30 lµ tèt nhÊt.  Khã x¸c ®Þnh mèi quan hÖ c¨n nguyªn  Kh«ng phï hîp trong ®o l­êng thay ®æi vÒ t×nh tr¹ng SK, dÞch vô y tÕ, nguån lùc... Ph­¬ng ph¸p WHO khuyÕn nghÞ (PPS) ¸p dông trong N/C céng ®ång khi P lín vµ kh«ng ®Òu. 1. Chän huyÖn  LiÖt kª ®¬n vÞ huyÖn cÇn nghiªn cøu.  Chän huyÖn = PP ngÉu nhiªn hoÆc kh«ng ngÉu nhiªn. 2. Chän x·  Danh s¸ch vµ d©n sè x· cña huyÖn ®· chän.  TÝnh d©n sè céng dån (tÝch lòy) cña c¸c x·.  TÝnh kho¶ng c¸ch mÉu (k) = D©n sè / 30 chïm.  Chän 1 sè ngÉu nhiªn (i) n»m tõ 1 ®Õn (k), (i < k).  Chän x· chøa chïm thø nhÊt cã d©n sè céng dån ≥ i.  X· chøa chïm thø 2 cã d©n sè céng dån ≥ (i) + (k).  X· chøa chïm tiÕp theo b»ng c¸ch céng liªn tiÕp i + 2k; i + 3k;...) ®Õn khi ®¹t 30 chïm. Phương pháp PPS (tiếp) 3. Chän c¸ thÓ.!  X¸c ®Þnh sè c¸ thÓ cÇn cho mçi chïm = Cì mÉu/ 30  Chän c¸c c¸ thÓ b»ng 2 c¸ch: - LÊy tÊt c¶ c¸c c¸ thÓ (nÕu kh«ng cã danh s¸ch) cña c¸c chïm! - LËp danh s¸ch, chän c¸ thÓ b»ng PP ngÉu nhiªn ®¬n hoÆc hÖ thèng.! 5. MÉu ngÉu nhiªn nhiÒu giai ®äan! ! Nhãm tÊt c¶ c¸c ®¬n vÞ mÉu trong quÇn thÓ thµnh c¸c nhãm cã thø bËc. VÝ dô: C¸c hé gia ®×nh, c¸c th«n, c¸c huyÖn, c¸c tØnh... LÊy ra: %1 mÉu tØnh 1 mÉu huyÖn 1 mÉu th«n, 1 mÉu hé gia ®×nh, 1 mÉu c¸c c¸ thÓ.
• 9. và cách ước tính cỡ mẫu cho một nghiên cứu cụ thể YÕu tè ¶nh h­ëng ®Õn cì mÉu " Lo¹i thiÕt kÕ nghiªn cøu, nghiªn cøu däc hay ngang. " C¸ch chän mÉu: mÉu chïm cã cì mÉu lín h¬n. " VÊn ®Ò nghiªn cøu cµng hiÕm th× cì mÉu cµng lín. " Sè liÖu cµng ph©n t¸n th× cì mÉu cµng lín. " Møc ®é sai lÖch cho phÐp gi÷a tham sè mÉu vµ tham sè quÇn thÓ cµng nhá th× cì mÉu cµng lín. " Ph©n tÝch ®a biÕn, ph©n tÝch tÇng cÇn mÉu lín h¬n. " Kh¶ n¨ng thùc thi cña nghiªn cøu: Mét sè nguyªn t¾c tÝnh cì mÉu " Cì mÉu chØ tÝnh cho biÕn phô thuéc, trõ nghiªn cøu bÖnh chøng. " Khi 1 nghiªn cøu cã nhiÒu biÕn phô thuéc th× ph¶i tÝnh cì mÉu cho tÊt c¶ c¸c biÕn, sau ®ã chän cì mÉu lín nhÊt. Cì mÉu ­íc l­îng 1 tû lÖ • n: Cì mÉu nghiªn cøu cÇn cã! • p: Tû lÖ ®èi t­îng cã bÖnh (tõ NC tr­íc hoÆc NC thö) • (1-p): Tû lÖ ®èi t­îng kh«ng cã bÖnh • Δ: Kho¶ng sai lÖch mong muèn gi÷a tham sè mÉu vµ tham sè quÇn thÓ.! • α: Møc ý nghÜa thèng kª th­êng lµ 0,05 hoÆc 0,01.! • Gi¸ trÞ Z thu ®­îc tõ b¶ng Z øng víi gi¸ trÞ α. • ε Møc chÝnh x¸c t­¬ng ®èi hoÆc
• 10. l­îng 1 gi¸ trÞ trung b×nh • n: Cì mÉu nghiªn cøu cÇn cã! • s: §é lÖch chuÈn (tõ NC tr­íc hoÆc NC thö)! • Δ: Kho¶ng sai lÖch mong muèn gi÷a tham sè mÉu vµ tham sè quÇn thÓ.! • α: Møc ý nghÜa thèng kª th­êng lµ 0,05 hoÆc 0,01.! • Gi¸ trÞ Z thu ®­îc tõ b¶ng Z øng víi gi¸ trÞ α. • Gi¸ trÞ trung b×nh (tõ NC tr­íc hoÆc NC thö) • ε Møc chÝnh x¸c t­¬ng ®èi hoÆc • n1 = n2 = n: Cì mÉu nghiªn cøu cÇn cã! • p1,p2: Tû lÖ m¾c bÖnh t­¬ng tù nh­ nhãm 1 vµ 2 (theo NC tr­íc hoÆc nghiªn cøu thö) • Δ: Kho¶ng sai lÖch mong muèn gi÷a 2 tham sè quÇn • thÓ (P1 – P2)! • α: Møc ý nghÜa thèng kª th­êng lµ 0,05 hoÆc 0,01.! • Møc sai lÇm lo¹i 2 cho phÐp • Gi¸ trÞ Z thu ®­îc tõ b¶ng Z øng víi gi¸ trÞ Cì mÉu kiÓm ®Þnh 2 tû lÖ hoÆc Cì mÉu kiÓm ®Þnh 2 gi¸ trÞ trung b×nh • n1=n2=n: Cì mÉu nghiªn cøu cÇn cã! • s: §é lÖch chuÈn tõ NC tr­íc hoÆc NC thö = [(s1+s2)/2]! • Δ: Kho¶ng sai lÖch mong muèn gi÷a 2 tham sè quÇn • thÓ! • α: Møc ý nghÜa thèng kª th­êng lµ 0,05 hoÆc 0,01.! • Møc sai lÇm lo¹i 2 cho phÐp • Gi¸ trÞ Z thu ®­îc tõ b¶ng Z øng víi gi¸ trÞ hoÆc Điều chỉnh cỡ mẫu với QT hữu hạn " Cần lưu ý rằng, cỡ mẫu tính được từ các công thức nêu trên là cỡ mẫu tính cho các nghiên cứu khi quần thể nghiên cứu lớn (còn gọi là quần thể vô hạn). Trong trường hợp cỡ mẫu này vượt quá 5% kích thước của quần thể thì khi đó quần thể được gọi là hữu hạn và cỡ mẫu trên cần được điều chỉnh cho hợp lý hơn. " Công thức điều chỉnh như sau: " Trong đó: nf = (n*N)/(n+N) – nf: Cỡ mẫu điều chỉnh cho quần thể hữu hạn – N: Kích thước của quần thể hữu hạn – n: Cỡ mẫu tính theo công thức
• 11. nghiªn cøu bÖnh chøng - p1: Tû lÖ ph¬i nhiÔm víi yÕu tè nguy c¬ ®­îc ­íc l­îng cho nhãm bÖnh. - p0: Tû lÖ ph¬i nhiÔm víi yÕu tè nguy c¬ ®­îc ­íc l­îng cho nhãm chøng (p1 vµ p0 ®­îc lÊy tõ kÕt qu¶ cña nghiªn cøu tr­íc hoÆc nghiªn cøu thö). - ε: %Møc ®é chÝnh x¸c mong muèn (chªnh lÖch cho phÐp gi÷a tû suÊt chªnh (OR) thùc cña quÇn thÓ OR thu ®­îc tõ mÉu). Cì mÉu trong nghiªn cøu thuÇn tËp p1: Tû lÖ m¾c bÖnh ®­îc ­íc l­îng trong nhãm tiÕp xóc víi yÕu tè nguy c¬ p0: Tû lÖ m¾c bÖnh ®­îc ­íc l­îng cho nhãm kh«ng tiÕp xóc víi yÕu tè nguy c¬. Tû lÖ p1 vµ p0 ®­îc lÊy tõ kÕt qu¶ cña NC tr­íc hoÆc NC thö. ε: Møc ®é chÝnh x¸c mong muèn (chªnh lÖch cho phÐp gi÷a nguy c¬ t­¬ng ®èi (RR) thùc cña quÇn thÓ vµ RR thu ®­îc tõ mÉu).