Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc

Mục tiêu: 1. Pt ảnh hưởng của chuyển hóa thuốc đến tác dụng sinh học và độc tính của thuốc. 2. Tb khái niệm hiện tượng cảm ứng ức chế enzym, vận dụng được để giải thích ý nghĩa của hiện tượng này trong sử dụng thuốc. Đại cương:-Chuyển hóa thuốc là quá trình biến đổi của thuốc trong cơ thể dưới ảnh hưởng của enzym tạo chất ít nhiều khác với chất mẹ, được gọi là chất chuyển hóa.-Bản chất của chuyển hóa: Biến đổi thuốc trong cơ thể từ dạng không phân cực thành phân cực hoặc từ phân cực yếu thành phân cực mạnh để dễ đào thải.-Cơ quan làm nhiệm vụ chuyển hóa: Thận, lách, phổi, máu… nhưng chủ yếu ở gan.-Phần lớn các thuốc đều bị chuyển hóa trước khi thải trừ, trừ 1 số thuốc sau khi vào cơ thể không bị biến đổi, được thải trừ nguyên vẹn như các chất vô cơ thân nước, strychnin, kháng sinh aminosid…-Mục đích quá trình chuyển hóa: + Tăng thân nước  Tăng đào thải qua thận. + Tăng KLPT  Tăng đào thải qua mật.

2.3.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa thuốc
                         Lứa tuổi: trẻ em và người già khả năng chuyển hóa kém hơn do thiếu hụt enzym.
                         Tình trạng bệnh lý: các bệnh tổn thương chức năng gan làm suy giảm khả năng
                  chuyển hóa thuốc ở gan
                         Tương tác thuốc: một số thuốc có tương tác lẫn nhau khi phối hợp do ức chế hoặc
                  cảm ứng với các enzym chuyển hóa.
                  2.4. Quá trình thải trừ thuốc
                         Quá trình bài tiết (excretion) dẫn đến sự giảm nồng độ thuốc trong cơ thể. Thông
                  thường kết quả của chuyển hoá cũng làm giảm nồng độ có hoạt lực của thuốc. Do đó trong
                  nhiều trường hợp người ta thường kết hợp khái niệm bài tiết và chuyển hoá bằng thuật ngữ
                  chung là thải trừ (elimination).
                         Các thuốc được thải trừ khỏi cơ thể ở cả dạng đã bị chuyển hóa lẫn dạng nguyên
                  vẹn. Các cơ quan thải trừ thuốc (không kể phổi) thải trừ phần lớn các chất đã phân cực. Các
                  thuốc tan trong mỡ khó được thải trừ qua nước tiểu.
                         Thận là cơ quan quan trọng nhất thải trừ thuốcvà các chất chuyển hóa của thuốc. Các
                  thuốc được thải trừ qua phân chủ yếu là thuốc không được hấp thu, các thuốc dùng đường
                  uống hoặc các chất chuyển hóa được thải trừ theo mật hay các chất được thải trừ trực tiếp
                  vào ống tiêu hóa mà không được tái hấp thu.
                  2.4.1. Thải trừ thuốc qua thận
                         Thải trừ qua thận là đường thải trừ quan trọng nhất. Khoảng 90% thuốc thải trừ qua
                  đường này. Thông thường phần không liên kết với protein huyết tương của các chất tan
                  trong nước được thải trừ qua thận theo cơ chế lọc qua cầu thận, tái hấp thu ở ống thận và
                  bài tiết qua ống thận.
                  2.4.1.1. Lọc qua cầu thận
                         Phần lớn các thuốc được lọc qua cầu thận (phần không liên kết với protein huyết
                  tương). Tốc độ lọc ở cầu thận tăng khi nồng độ thuốc trong huyết tương tăng, lưu lượng
                  máu đến các mao mạch cầu thận tăng, trọng lượng phân tử thuốc nhỏ. Ngoài ra tốc độ lọc
                  thuốc ở cầu thận có thể tăng khi giảm liên kết thuốc với protein huyết tương (do giảm nồng
                  độ protein huyết tương hoặc do dùng đồng thời với thuốc có ái lực cao với protein huyết
                  tương).
                                                                                                              25

Các yếu tố có khả năng làm thay đổi tốc độ những biến đổi sinh học của thuốc khi vào trong cơ thể, hay là các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa thuốc

Ta cần phân biệt những yếu tố nội sinh ,yếu tố ngoại sinh ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc

Các yếu tố nội sinh như:

Loài, tuổi, trạng thái bệnh lý, giới tính, cấu tạo gien (ví dụ: thiếu hụt emzym G6PD ở một số quần thể kéo theo sự thiếu máu tan huyết). Các yếu tố nội sinh này phụ thuộc vào mỗi cá thể và mỗi vùng miền nên không có sự dự đoán chung. Các yếu tố nội sinh thay đổi phải xét trên từng cá thể để phù hợp với quá trình lựa chọn và sử dụng thuốc

VÍ du: Những người châu Á sẽ có tốc độ chuyển hóa thường nhanh hơn so với những người châu Âu. hay tình trạng bệnh xơ gan, suy gan thì quá trình chuyển hóa thuốc giảm, từ đó dễ tăng tác dụng và độc tính…

Các yếu tố ngoại sinh là:

Chúng liên quan đến các thuốc, có thể kể: liều dùng, ảnh hưởng của phối hợp với một thuốc khác. Như vậy, những phản ứng biến đổi sinh học các thuốc được chia làm hai loại:

• Các phản ứng của giai đoạn 1 ( tạo nên hay sự thay đổi các nhóm chức) và các phản ứng của giai đoạn 2 (sự liên hợp các thuốc: liên hợp với glucuronic…).
• Đa số các hiện tượng cảm ứng và ức chế men( enzym gan) được biết cho đến hiện nay là những phản ứng oxy hoá và phản ứng gắn oxy, do các mono oxygenase có cytochrom P450 và những phản ứng liên hợp với acid glucuronic thực hiện.
• Những phản ứng hydroxyl hoá, gắn oxy thực hiện do các cytochrom P450 cần một chu trình enzym phức tạp – Cứ một chu trình, các cytochrom P450 (Cytp450) đòi hỏi một phân tử oxy và hai điện tử do các chuỗi chuyển vận điện tử khác nhau cung cấp. Các chất cảm ứng và các chất ức chế enzym tác dụng một cách khác nhau trên cytochrom P450 và các enzym vận chuyển điện tử.
• Tác dụng cảm ứng như tăng cường nhờ sự giảm tốc độ phân huỷ của enzym. Do rất nhiều enzym tham gia trong chuyển hoá các thuốc, ta có thể chờ đợi là mỗi enzym có các cách cảm ứng khác nhau.

Có thể phân loại các chất cảm ứng làm ba nhóm nhỏ

• Chất đại diện quen thuộc nhất là phenobarbital- thuốc an thần gây ngủ. Trong nhóm này còn có những thuốc khác , các chất diệt côn trùng.
• Nhóm hydrocacbon thơm đa vòng (benzo (a) pyren và có methyl cholantren) có trong khói thuốc lá.
• Nhóm steroid gây đồng hoá, chưa xác định được các đặc điểm rõ nét.

Có thể còn có những nhóm khác còn chưa biết. Chẳng hạn như cơ chế cảm ứng của ethanol vẫn chưa rõ nguyên nhân.

mỗi thuốc vào trong cơ thể đều chịu tác động của các yếu tố nội sinh và ngoại sinh khác nhau, vậy nên nghiên cứu những ảnh hưởng của tác dộng này là khá phức tạp, và phải nhất quán trên mỗi bệnh nhân chứ không dựa theo một cái chung