MỤC TIÊU HỌC TẬP L/O/G/O 1. Trình bày định nghĩa và phân loại thuốc mỡ theo thành phần, theo cấu trúc hóa lý và theo mục đích sử dụng. 2. Hệ điều trị qua da là gì? Trình bày đặc điểm thành phần cấu tạo và ưu điểm so với thuốc dùng qua đường tiêu hóa. 3. Trình bày tóm tắt về ưu nhược điểm về các tá dược thuốc mỡ: tá dược thân dầu, tá dược thân nước, tá dược hấp phụ và liệt kê một số chất điển hình cho từng nhóm. 4. Vẽ sơ đồ các giai đoạn kỹ thuật và trình bày nguyên tắc thực hiện các giai đoạn đó trong kỹ thuật sản xuất thuốc mỡ bằng phương pháp hòa tan. 5. Vẽ sơ đồ các giai đoạn kỹ thuật và trình bày nguyên tắc thực hiện các giai đoạn đó trong kỹ thuật sản xuất thuốc mỡ bằng phương pháp trộn đều đơn giản. 6. Vẽ sơ đồ các giai đoạn kỹ thuật và trình bày nguyên tắc thực hiện các giai đoạn đó trong kỹ thuật sản xuất thuốc mỡ bằng phương pháp nhũ hóa. ThS. Phạm Thị Phương Dung MỤC TIÊU HỌC TẬP 7. Trình bày các chỉ tiêu trong tiêu chuẩn chất lượng của thuốc mỡ và nguyên tắc đánh giá các chỉ tiêu đó. 8. Vẽ sơ đồ các giai đoạn trong quá trình hấp thu qua da. Trình bày các yếu tố sinh lý ảnh hưởng đến sự thấm và hấp thu qua da. 9. Trình bày các yếu tố dược học ảnh hưởng đến sự thấm và hấp thu qua da NỘI DUNG I. ĐẠI CƯƠNG II. THÀNH PHẦN CỦA THUỐC MỠ III. KỸ THUẬT BÀO CHẾ IV. KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG V. SINH DƯỢC HỌC THUỐC MỠ 1 THẢO LUẬN ĐẠI CƯƠNG • Nêu tên 1 thuốc DÙNG TRÊN DA VÀ NIÊM MẠC + đặc điểm về thể chất, đường dùng và vị trí tác dụng của thuốc đó • Các thuốc này có đặc điểm gì chung về: – Thể chất – Đường dùng – Tác dụng & Vị trí tác dụng – Tá dược ĐẠI CƯƠNG 1. Định nghĩa Thuốc mềm dùng trên da và niêm mạc [DDVN IV] • Dạng thuốc có thể chất mềm, đồng nhất dùng để bôi lên da và niêm mạc nhằm gây tác dụng tại chỗ hoặc đưa dược chất thấm qua da và niêm mạc, làm trơn hoặc bảo vệ. Phân loại 2. Phân loại Theo thể chất và TPCT TM mềm [Unguentum, pomata] TM đặc, bột nhão [Pasta dermica] Sáp [Cera, unguentum cereum] Kem bôi da [Creama dermica] DDVN IV USP 35 Thuốc mềm dùng trên da và niêm mạc Thuốc mỡ [ointments] Thuốc mỡ [ointments] Thuốc mỡ tra mắt [ophthalmic Bột nhão [pastes] ointments] Kem [creams] Bột nhão [pastes] Gel [gels] Kem [creams] Gel [gels] Hệ trị liệu qua da [TTS – patches] Thuốc mỡ Kem Bán rắn Chứa ít hơn 20% nước Chứa nhiều hơn 50% HC, sáp, polyol Nhũ tương bán rắn Nhiều hơn 20% nước Ít hơn 20% HC, sáp, polyol Bột nhão Bán rắn, đặc hơn TM Chứa lượng lớn TP rắn mịn [> 50%] Gel CP thể chất mềm, sd tá dược tạo gel Gel 2 pha: dựa trên CR phân tán [gel nhôm hydroxyd] Gel 1 pha: dựa trên polyme thân nước [đa số] 2 Đây có phải là thuốc dùng trên da / niêm mạc không? HỆ TRỊ LIỆU QUA DA [Transdermal Therapeutic Systems – TTS] Transdermal Drug Delivery Systems – TDDS] Miếng mỏng mang thuốc: Dán lên da Kiểm soát tốc độ gp dược chất Thấm trực tiếp qua da vào tuần hoàn Miếng dán tránh thai First [FDA] -Transderm – Scop [scopolamin] -Transderm – Nitro [nitroglycerin] Miếng dán chống đau thắt ngực Hệ trị liệu qua da Sơ đồ nguyên tắc cấu tạo của một TTS Cốt dược chất/polyme Màng Nền dính 3 HỆ TRỊ LIỆU QUA DA HỆ TRỊ LIỆU QUA DA Đặc điểm của DC phù hợp để đưa vào TTS Liều dùng thấp < 20 mg/ngày Thời gian bán thải 10 giờ KLPT < 400 LogP: 1 – 4 Hệ số thấm < 5 10-3 cm/h DC không kích ứng da SKD đường uống thấp Chỉ số điều trị thấp HỆ TRỊ LIỆU QUA DA Các DC hay dùng trong các hệ trị liệu qua da: 1. Thuốc giảm đau, chống co thắt: Scopolamin, hyocin…. 2. Các thuốc dùng cho bệnh tim mạch, huyết áp cao: Nitroglycerin, cloridin 3. Các nội tiết tố: Estradiol và dẫn chất: E.diacetat, E.acetat, E. valerianat, E.heptanoat, E.cypionat. 4. Các DC khác: Clopheniramin, ephedrine… 5. Nicotin: TTS cai nghiện thuốc lá HỆ TRỊ LIỆU QUA DA Tránh được chuyển hóa qua gan lần đầu Tránh được ảnh hưởng của pH và enzym trong dịch tiêu hóa [Phần bao bì bỏ đi] ƯU ĐIỂM Sử dụng tiện lợi Nhanh chóng làm mất tác dụng của DC bằng cách bỏ miếng dán Duy trì nồng độ DC hằng định trong máu, tránh hiện tượng đỉnh - đáy như CP uống DC t1/2 ngắn, tg điều trị dài 4 HỆ TRỊ LIỆU QUA DA KTBC không đơn giản Nền dính có thể không phù hợp với mọi loại da NHƯỢC ĐIỂM THUỐC MỠ DC cần hàm lượng trong máu lớn không sử dụng được Vùng da dày [không có lông] SỰ HẤP THU THUỐC QUA DA Bề mặt biểu bì > 100 – 1000 lần bề mặt lỗ chân lông Vùng da mỏng [có lông] Sợi lông Chỗ đổ ra của ống dẫn mồ hôi 1 THƯỢNG BÌ Nhú bì 2 Lông 2 Đám rối tĩnh mạch nông Lỗ mồ hôi TRUNG BÌ Nhú bì [trung bì nông] Trung bì sâu Ống dẫn mồ hôi HẠ BÌ Nhú bì Cơ dưng lông Tiểu thể Meissner Tuyến bã Đám rối động mạch sâu Lớp mỡ dưới da Tĩnh mạch Nang lông Sợi thần kinh da Tuyến mồ hôi Tiểu thể Pacini Ống dẫn mồ hôi Tuyến mồ hôi Mô liên kết mỡ Sợi TK cảm giác 5 QUÁ TRÌNH HẤP THU THUỐC QUA DA Dược chất/ TD [hệ] Giải phóng DC/Tại chỗ Tốc độ giải phóng DC khỏi TD Dược chất/ các chất lỏng bài tiết qua da: mồ hôi, bã nhờn… Hấp thu tại chỗ qua da Tốc độ hấp thu thuốc vào hệ mạch QUÁ TRÌNH HẤP THU THUỐC QUA DA Tác dụng dược lý DC/Các mô chọn lọc Phân bố DC/Toàn thân Tốc độ thấm của thuốc qua lớp sừng Thải trừ Tốc độ xuyên thấm của thuốc qua các lớp của da Lớp sừng pH = 4,5 – 5,5 CHỨC NĂNG CỦA DA 1. Chức năng dự trữ – Nhiều thuốc có thể bị giữ lại một phần ở lớp sừng • • • • Floucinolon acetonid [Flucinar, Sinalar] Acid salicylic, Carbinoxamin: 13 ngày Parathion: 80 ngày Dacthal: 112 ngày – Lớp sừng được coi là kho dự trữ thuốc để giải phóng thuốc dần dần, tránh ngộ độc CHỨC NĂNG CỦA DA 2. Chức năng bảo vệ – Bảo vệ vi sinh vật: • • • – – lớp sừng là hàng rào ngăn cản sự xâm nhập của vi sinh vật Bã nhờn và chất bài tiết của da có pH acid nên cũng ngăn cản sự phát triển của vi sinh vật Các acid béo trong thành phần chất bã tiết ra của da cũng ức chế sự phát triển của nấm mốc, vi khuẩn Bảo vệ hóa học: Lớp sừng ít cho các chất thấm qua Bảo vệ nhiệt và điều nhiệt: • • • Lớp mỡ ở hạ bì Hệ thống mao mạch Các hoạt động sinh lý của da: toát mồ hôi, bay hơi nước… 6 THÀNH PHẦN 1. Dược chất: – Rắn, lỏng – Tan / không tan trong tá dược 2. Tá dược THUỐC MỠ THÀNH PHẦN CỦA THUỐC MỠ CÁC NHÓM TÁ DƯỢC Tá dược thân dầu Tá dược thân nước Tá dược khan [hấp phụ, nhũ hóa, hút] Tá dược nhũ tương SƠ ĐỒ TƯ DUY Một số chất thường dùng Thân dầu [Lipophile] Thân nước [Hydrophile] Khan [hấp phụ, nhũ hóa, hút] Nhũ tương Dầu, mỡ, sáp và dẫn chất PEG Lanolin khan D/N Hydrocarbon no Gel dc cellulose Gel của polyme khác Silicon Gel polysaccarid Polyethylen Polypropylen Gel khoáng vật Các hỗn hợp khác Lanolin và vaselin Vaselin và cholesterol Vaselin và alcol béo cao – – – – N/D • Thời gian: 10 phút • Hệ thống hóa các TÁ DƯỢC THUỐC MỠ dưới dạng sơ đồ/ sơ đồ tư duy: – Nhóm và các phân nhóm – Các chất thường dùng • Trình bày vào giấy A3 7 NHÓM TÁ DƯỢC THÂN DẦU NHÓM TÁ DƯỢC THÂN DẦU [tá dược béo, kỵ nước – lipophile] [tá dược béo, kỵ nước – lipophile] DẦU, MỠ, SÁP DẦU, MỠ, SÁP Ưu điểm Dễ bắt dính, hấp thu tốt lên da Loại có nguồn gốc động vật thường có khả năng thấm sâu Nhược điểm Trơn nhờn, khó rửa sạch, khó sử dụng trên bề mặt ẩm Cản trở hoạt động sinh lý BT của da GP hoạt chất chậm Dễ bị ôi khét thêm chất chống OXH Thể chất thay đổi dưới tác động của nhiệt độ NHÓM TÁ DƯỢC THÂN DẦU Este béo Sáp ong alcol [cetyl Lanolin [Sáp lông cừu] của acid cao với béo cao palmitat] Đặc điểm Ứng dụng Dầu cá Ép từ gan cá Lỏng sánh, hơi ngà TM bôi vết bỏng, vàng, mùi vị đặc biệt vết thương lên Chứa vit. A, D da non Dầu lạc Ép từ hạt lạc Lỏng sánh, không tan/ nước, dễ tan/ DM hữu cơ Tá dược TM [dầu TV sd nhiều nhất] Dầu vừng Ép từ hạt vừng Lỏng sánh, dịu với da và niêm mạc Dầu cao xoa, cao dán đông y Lỏng sánh, dễ tan trong ethanol 950 Làm bóng Mỹ phẩm [son môi, thuốc đánh móng tay] Dầu Ép nguội hạt thầu dầu thầu dầu Ứng dụng Sáp ong vàng: dẻo, quánh, màu Điều vàng. chỉnh thể Sáp ong trắng: s.o vàng được tẩy chất màu, hơi giòn, dễ vỡ vụn K/N NH mạnh. Dịu với da và niêm mạc Este của acid Lanolin khan nước: màu sẫm béo với alcol hơn, bền vững, hút được 200% thơm nhân nước TD khan. steroid Lanolin ngậm nước: 25 - 30% nước, màu nhạt hơn, mềm hơn, ko [cholesterol] bền, dễ ôi khét. Hút được 100% nước. Đặc điểm [tá dược béo, kỵ nước – lipophile] DẦU, MỠ, SÁP Cấu tạo Nguồn gốc NHÓM TÁ DƯỢC THÂN DẦU [tá dược béo, kỵ nước – lipophile] Sáp Dầu mỡ SÁP LÔNG CỪU TD TM [TD NH điển hình] 8 NHÓM TÁ DƯỢC THÂN DẦU NHÓM TÁ DƯỢC THÂN DẦU [tá dược béo, kỵ nước – lipophile] [tá dược béo, kỵ nước – lipophile] DẦU, MỠ, SÁP DẦU, MỠ, SÁP Chất điển hình Nhóm Ứng dụng Đặc điểm Hydrogen hóa Dầu lạc, hướng dương, Thể chất đặc hơn, tnc cao đậu tương, hơn, bền hơn, ko bị ôi bông hydrogen khét hóa Polyoxy-ethylen glycol hóa Thể lỏng, mềm, rắn. Dầu thầu dầu Tan trong dầu parafin, Polyoxyl 40 dầu thực vật…, ethanol TD TM hydrogen hoá nóng cần tính Lanolin Không tan/ glycerin, thấm cao polyoxyethylen PG,phân tán trong nước. glycol hóa Khả năng thấm cao. Điều chỉnh thể chất TM NHÓM TÁ DƯỢC THÂN DẦU Đặc điểm Alcol cetylic Khối rắn không màu Đc thể chất TM Tăng mạnh khả năng TD phổ biến trong NH của lanolin, vaselin MP Alcol cetostearylic Hỗn hợp gồm 50 - 70% alcol stearylic và 20 Đc thể chất TM 35% alcol cetylic, tnc từ TD trong MP 48 - 55oC. Tăng mạnh khả năng NH của lanolin, vaselin CÁC HYDROCARBON NO Đặc điểm Các acid béo cao và dẫn chất Acid stearic Chất rắn, màu trắng Acid oleic Sánh, hơi vàng Este với alcol isopropylic: IPM, IPM: chất lỏng, k màu Isopropyl Palmitat Ứng dụng [tá dược béo, kỵ nước – lipophile] DẦU, MỠ, SÁP Chất điển hình Các alcol béo cao Chất điển hình NHÓM TÁ DƯỢC THÂN DẦU [tá dược béo, kỵ nước – lipophile] Nhóm Nhóm Ứng dụng Đc thể chất TM Tạo xp với kiềm, amin để làm CNH D/N tính thấm qua da của nhiều DC TD TM và MP Dung môi hòa tan DC Làm tăng tính thấm Este với glycerol: TD NH Có kn nhũ hóa CL glyceryl Phối hợp với CNH khác tạo phân cực monostearat NT D/N Este với PEG: Chất nhũ hóa, gây thấm, tăng độ tan và cải thiện khả Cremophor, Myji năng thấm qua da của DC Tinh chế từ dư phẩm của quá trình chưng cất dầu mỏ Ưu điểm Dễ bắt dính, hấp thu tốt lên da Bền vững về hóa học và vi sinh vật Dễ kiếm, rẻ tiền Nhược điểm Trơn nhờn, khó rửa sạch, khó sử dụng trên bề mặt ẩm Cản trở hoạt động sinh lý BT của da GP hoạt chất chậm Khả năng thấm kém Không có khả năng hút CL phân cực [k/hợp được lượng nhỏ nước < 5%] 9 NHÓM TÁ DƯỢC THÂN DẦU NHÓM TÁ DƯỢC THÂN DẦU [tá dược béo, kỵ nước – lipophile] [tá dược béo, kỵ nước – lipophile] CÁC HYDROCARBON NO Hydrocarbon Đặc điểm R CÁC SILICON [polysiloxan] Ứng dụng Dầu parafin Lỏng, sánh, d = 0,85 - 0,89, ko Pha dầu/ TM NT màu, ko mùi, ko tan / nước, Đc thể chất TM ethanol, dễ tan / các DM hcơ Vaselin Mềm, tnc 38 – 42oC Hoà tan nhiều DC như: tinh dầu, menthol, long não... Chỉ số nước thấp khó phối hợp với các DD nước hoặc DC lỏng phân cực với tỷ lệ > 5% Phối hợp với lanolin khan, cholesterol, sáp ong, spermaceti, các alcol béo, Span kn NH Parafin rắn Rắn, không tan / nước, dễ tan / các DM hữu cơ Điều chỉnh thể chất TM NHÓM TÁ DƯỢC THÂN NƯỚC Ưu điểm Hoà tan hoặc trộn đều với nước và DM phân cực. Giải phóng DC nhanh, nhất là các chất dễ tan trong nước. Không cản trở sự trao đổi bình thường của da. Không trơn nhờn, dễ rửa sạch bằng nước. Thể chất ổn định khi thay đổi nhiệt độ. Nhược điểm Không bền, dễ bị VK, nấm mốc xâm nhập Thêm chất BQ [natri benzoat, nipagin, nipasol] Dễ bị mất nước và trở nên khô cứng Thêm chất giữ ẩm [glycerin, PG, sorbitol nồng độ 10 – 20%] R Si R O [ Si R O ] Si n Công thức tổng quát: R R R R = CH3, C2H5, C6H5, CH3 R = CH3: dimethyl polysiloxan [dimethicon] Đặc điểm: Lỏng, độ nhớt phụ thuộc mức độ trùng hợp Bền vững về vật lý, hóa học, VSV Không kích ứng da và nm, ko thấm nước, ko ah đến hô hấp của da. Không thấm qua da Ứng dụng: TD TM bảo vệ da và nm Pha dầu của NT Không dùng làm TD TM tra mắt vì gây kích ứng nm mắt R NHÓM TÁ DƯỢC THÂN NƯỚC TÁ DƯỢC TẠO GEL Tá dược Đặc điểm Ứng dụng Gel polysaccarid Chế từ tinh bột, TB biến tính, Thường dùng muối thạch, alginat [gel alginat có phụ thuộc pH, alginat nđ 5 – 10% muối KL] Gel dẫn chất cellulose MC, CMC, NaCMC, HPMC Có k/n trương nở tạo gel Tương đối bền ở to cao, có thể đ/c pH bằng hệ đệm Gel carbomer [carbopol] Polyme của acid acrylic Trương nở tạo gel, ŋ không cao Dùng nồng độ 0,5 – TH bằng NaOH, amin kiềm để 5% để tạo gel có thể chất thích hợp làm TD TM. TD TM nđ 2 – 7% HPMC tạo gel trong, dùng trong nhãn khoa 10 NHÓM TÁ DƯỢC THÂN NƯỚC NHÓM TÁ DƯỢC THÂN NƯỚC CÁC PEG [macrogol, carbowax] THÀNH PHẦN TÁ DƯỢC CARBOPOL STT Thành phần Lượng 0,5 – 5% 1 Carbopol 2 Mono, di hoặc triethanolamin 3 Glycerin hoặc PG 10 – 20% 4 Ethanol hoặc isopropanol 10 – 20% 5 Chất làm thơm 6 Nước cất vđ vđ vđ 100% Vai trò của các thành phần trong công thức tá dược? NHÓM TÁ DƯỢC THÂN NƯỚC Đặc điểm Các PEG có KLPT và thể chất khác nhau tùy mức độ trùng hợp Bền vững về hóa học và VSV Tăng độ tan DC Gp hoạt chất nhanh Háo ẩm Ứng dụng Phối hợp các PEG lỏng, mềm, rắn với tỉ lệ thích hợp TD thuốc mỡ NHÓM TÁ DƯỢC NHŨ HÓA [tá dược hút, tá dược khan] CÁC PEG [macrogol, carbowax] Trong TP có pha dầu, CNH, có k/n hút nước và chất lỏng phân cực tạo thành NT kiểu N/D Ưu điểm: Bền vững. Giải phóng DC nhanh so với TD thân dầu. Có k/n thấm sâu. Nhược điểm: Cản trở sự trao đổi bình thường của da. Trơn nhờn, khó rửa sạch bằng nước. 11 NHÓM TÁ DƯỢC NHŨ HÓA NHÓM TÁ DƯỢC NHŨ HÓA [tá dược hút, tá dược khan] [tá dược hút, tá dược khan] Tá dược khan BP 2007 Lanolin khan STT TD TM tra mắt BP 1998 Dầu parafin Lanolin khan Vaselin 100 g 100 g 800 g TD nhũ hoá Cholesterol Alcol cetylic Sáp ong trắng Vaselin 30 g 30 g 80 g 860 g NHÓM TÁ DƯỢC NHŨ TƯƠNG HOÀN CHỈNH TD có đầy đủ pha D, N và CNH → NT kiểu D/N hoặc N/D. Ưu điểm: Thể chất mềm, mịn màng hấp dẫn. Giải phóng DC nhanh. Có k/n thấm sâu. TD NT kiểu D/N không cản trở sự trao đổi bình thường của da, dễ rửa sạch bằng nước. Nhược điểm: Không bền, dễ bị tách lớp do ah của nhiệt. Dễ bị VK, NM → cần thêm chất BQ thích hợp. TD NT kiểu N/D cản trở sự trao đổi bình thường của da, khó rửa sạch bằng nước. Thành phần Khối lượng [g] 1 Sáp trắng 20 2 Parafin 30 3 Alcol cetostearylic 50 4 Vaselin 900 NHÓM TÁ DƯỢC NHŨ TƯƠNG HOÀN CHỈNH STT Nhóm TD Ví dụ 1 Pha dầu Dầu thực vật, lanolin, sáp ong; alcol béo [cetylic, cetostearylic], acid béo [oleic, stearic], IPM, IPP; dầu parafin, vaselin; silicon lỏng… 2 Polyme ổn định Gôm [arabic, adragan, chitosan, dc cellulose xanthan], alginat, 3 Không ion hoá: Span, Tween, cholesterol, Chất diện Cremophor, glycerin stearat Ion hoá: natri laurylsulfat, cetrimid, benzalkonium hoạt clorid... 4 Phân cực: nước, propylen glycol, glycerol, sorbitol, ethanol, PEG, triacetin, propylen Dung môi carbonat... Không phân cực: IPA, Mygliol... 12 NHÓM TÁ DƯỢC NHŨ TƯƠNG HOÀN CHỈNH 5 6 7 Một số tá dược nt kiểu d/n Ví dụ STT Nhóm TD NHÓM TÁ DƯỢC NHŨ TƯƠNG HOÀN CHỈNH Chất bảo Paraben, acid hữu cơ [benzoic, sorbic], kali sorbat, alcol benzylic, clohexidin, benzalkonium quản clorid, phenol, clorocresol, phenoxyethanol... Chất chống OXH Thành phần STT BHA, BHT, -tocoferol, acid ascorbic, ascorbyl palmitat, natri metabisulfit... Chất tạo phức: acid citric, dinatri edetat Khối lượng [g] 1 Acid stearic 14 2 Dd NaOH 30% 3 Glycerin 21 4 Nước TK 62 3 Các chất Chất điều chỉnh pH, chất giữ ẩm, chất điều hương… khác NHÓM TÁ DƯỢC NHŨ TƯƠNG HOÀN CHỈNH NHÓM TÁ DƯỢC NHŨ TƯƠNG HOÀN CHỈNH Một số tá dược nt kiểu N/D Lanolin ngậm nước Hỗn hợp lanolin + vaselin + nước Thành phần Thành phần STT Khối lượng [g] Khối lượng [g] 1 Alcol stearylic 2 Sáp ong 15,00 8,00 3 Tween 80 3,75 1 Lanolin khan 35 4 Span 80 1,25 2 Vaselin 45 5 Sorbitol 7,50 3 Nước TK 20 6 Nước tinh khiết STT vđ 100,00 Tá dược kiểu nhũ tương D/N 13 NHÓM TÁ DƯỢC NHŨ TƯƠNG HOÀN CHỈNH Thành phần STT Khối lượng [g] 1 Sáp ong trắng 2 Spermaceti 3 Span 80 5 4 Dầu lạc 52 5 Dầu thầu dầu 6 Nước tinh khiết 8 10 5 20 THUỐC MỠ KỸ THUẬT BÀO CHẾ Tá dược kiểu nhũ tương N/D KỸ THUẬT BÀO CHẾ 1 PHƯƠNG PHÁP HÒA TAN 2 PHƯƠNG PHÁP TRỘN ĐỀU ĐƠN GIẢN 3 PHƯƠNG PHÁP NHŨ HÓA KỸ THUẬT BÀO CHẾ 1. PHƯƠNG PHÁP HÒA TAN TM tạo thành thuộc HPT đồng thể [dung dịch] Điều kiện áp dụng: − DC hòa tan được trong TD − Tá dược: thân dầu, thân nước, tá dược khan Các giai đoạn chính 14 PHƯƠNG PHÁP HÒA TAN DƯỢC CHẤT TÁ DƯỢC HÒA TAN TD thân dầu và TD khan: đun chảy, lọc [nếu cần] TD PEG: phối hợp rồi đun chảy TD gel: ngâm/ MTPT để trương nở h.toàn ĐÓNG TUÝP Cân, nghiền nhỏ DC rắn [nếu cần] Sử dụng nhiệt [nếu cần] DC dễ bay hơi phải hoà tan/dụng cụ có nắp đậy kín. Kiểm nghiệm thành phẩm PHƯƠNG PHÁP HÒA TAN CAO SAO VÀNG Thành phần STT Khối lượng 1 Menthol 12,5 g 2 Long não 12,5 g 3 TD bạc hà 17,0 g 4 TD khuynh diệp 10,5 g 5 TD long não 5,0 g 6 TD hương nhu 2,5 g 7 TD quế 1,0 g 8 Tá dược [vaselin, lanolin khan, sáp ong, cerezin, ozokerit] ĐÓNG GÓI vđ 100 g Thời gian: 1 phút Dự đoán & viết Quy trình bào chế? PHƯƠNG PHÁP HÒA TAN CHUẨN BỊ DƯỢC CHẤT Trộn methol với long não hỗn hợp chảy lỏng Hòa tan các tinh dầu trong hỗn hợp này CHUẨN BỊ TÁ DƯỢC TD: đun chảy, lọc PHỐI HỢP DC VỚI TÁ DƯỢC Nhiệt độ 70-80C Hòa tan trong thiết bị kín Thời gian: 2h ĐỂ NGUỘI ĐẾN 40-50C ĐÓNG GÓI Rót vào hộp Để nguội hẳn, đậy nắp GEL LIDOCAIN 3% Khối lượng Thành phần STT 1 Lidocain hydroclorid 3,00 g 2 Nipagin 0,18 g 3 Nipasol 0,02 g 4 Ethanol 90% 5 Glycerin 6 Carboxy methyl cellulose 3,00 g 7 Nước tinh khiết vđ 100 g Cấu trúc thuốc mỡ? Phương pháp bào chế? 2,00 g 10,00 g 01 phút 15 PHƯƠNG PHÁP HÒA TAN HÒA TAN LIDOCAIN/NƯỚC HÒA TAN NIPAGIN, NIPASOL / ETHANOL NGÂM TRƯƠNG NỞ CMC HÒA TAN GLYCERIN PHỐI HỢP nhẹ nhàng cho tới khi đồng nhất ĐÓNG LỌ, DÁN NHÃN PHƯƠNG PHÁP TRỘN ĐỀU ĐƠN GIẢN Chuẩn bị dược chất Nghiền hoặc xay [nếu không phải là dạng microsize] Rây, trộn bột kép Chuẩn bị tá dược Phối hợp hoặc đun chảy Tiệt khuẩn nếu cần Làm thuốc mỡ đặc Phối hợp tá dược còn lại Cán hoặc làm đồng nhất Kiểm nghiệm bán thành phẩm Đóng tuýp Kiểm nghiệm thành phẩm KỸ THUẬT BÀO CHẾ 2. PHƯƠNG PHÁP TRỘN ĐỀU ĐƠN GIẢN TM tạo thành thuộc HPT dị thể [hỗn dịch] Điều kiện áp dụng: − DC là chất rắn không tan hoặc ít tan / TD − Các DC tương kỵ với nhau nếu ở dạng dung dịch − TD: cả 4 nhóm Các giai đoạn chính PHƯƠNG PHÁP TRỘN ĐỀU ĐƠN GIẢN 1. Chuẩn bị dược chất Nghiền mịn dược chất Nếu cần thì bào chế dạng bột siêu mịn [micosize] Nếu công thức có nhiều dược chất thì phải trộn bột kép dược chất trước khi phối hợp với tá dược 2. Chuẩn bị tá dược TD thân dầu và TD khan: đun chảy, lọc [nếu cần] TD PEG: phối hợp rồi đun chảy TD gel: ngâm/ MTPT để trương nở hoàn toàn Đóng gói 16 PHƯƠNG PHÁP TRỘN ĐỀU ĐƠN GIẢN PHƯƠNG PHÁP TRỘN ĐỀU ĐƠN GIẢN THUỐC MỠ BENZOSALI 3. Làm thuốc mỡ đặc Làm mịn thêm dược chất Dễ phối hợp và trộn đều với lượng tá dược còn lại Tiến hành: Cho dược chất đã mịn vào dụng cụ thích hợp và đồng lượng tá dược đã xử lý, trộn kỹ thành mỡ đặc. 4. Phối hợp với tá dược còn lại: theo nguyên tắc đồng lượng 5. Cán hoặc làm đồng nhất: làm cho chế phẩm đồng nhất và mịn màng hơn. 6. Đóng gói: tuýp kim loại hoặc hộp chất dẻo PHƯƠNG PHÁP TRỘN ĐỀU ĐƠN GIẢN Bào chế SÁP NHŨ HÓA Thành phần STT Mục đích: Cân/ đong các thành phần Đun chảy cetostearylic [bát sứ, 95-100C] Thêm NaLS, khuấy đều 1 Acid benzoic [bột mịn] 2 Acid salicylic [bột mịn] 3 Tá dược nhũ hóa vđ Khối lượng 6,0 g 3,0 g 100,0 g Tá dược nhũ hóa STT Thành phần K.lượng 1 Sáp nhũ hóa 30,0 g 2 Vaselin 35,0 g STT 3 Dầu paraffin 35,0 g 1 Alcol cetostearylic 2 NaLS 3,0 g 3 Nước TK 1,2 g Sáp nhũ hóa Thành phần K.lg 27,0 g PHƯƠNG PHÁP TRỘN ĐỀU ĐƠN GIẢN Bào chế THUỐC MỠ BENZOSALI Chuẩn bị dược chất Nghiền mịn A.salicylic & A.benzoic Trộn bột kép Chuẩn bị tá dược Đun chảy sáp nhũ hóa Thêm Vaselin, dầu paraffin vào trộn đều, để nguội Đun nóng tới 115C Thêm nước, khuấy mạnh đến khi hết bọt Làm thuốc mỡ đặc Phối hợp tá dược còn lại Làm lạnh nhanh Khuấy trộn Sáp nhũ hóa Làm đồng nhất [trộn đều] Kiểm nghiệm bán thành phẩm Đóng lọ, dán nhãn 17 PHƯƠNG PHÁP TRỘN ĐỀU ĐƠN GIẢN Thiết bị bào chế thuốc mỡ Các thiết bị sử dụng trong sản xuất Máy xay hoặc máy nghiền bi Rây hoặc máy rây với cỡ rây thích hợp Máy làm bột siêu mịn [Micropulverizer] Máy trộn thuốc mỡ chuyên dụng Máy cán 3 trục hoặc máy làm đồng nhất Máy đóng thuốc. Máy xay hoặc máy nghiền bi KỸ THUẬT BÀO CHẾ 3. PHƯƠNG PHÁP NHŨ HÓA 3.1. Với tá dược nhũ tương có sẵn TM tạo thành thuộc HPT dị thể [nhũ tương N/D] Điều kiện áp dụng: − DC lỏng phân cực, bán phân cực ko tan/ TD − DC mềm/ rắn dễ tan/ dm trơ phân cực: cao thuốc, muối alcaloid… − DC rắn chỉ phát huy td dược lý tốt nhất khi ở dạng dd nước: iod, bạc keo [argyrol, protacgon] − TD: TD khan PHƯƠNG PHÁP NHŨ HÓA Với tá dược nhũ tương có sẵn CHUẨN BỊ DƯỢC CHẤT CHUẨN BỊ TÁ DƯỢC PHỐI HỢP DƯỢC CHẤT VỚI TÁ DƯỢC Cho TD vào cối Cho từ từ DC lỏng, dùng chày trộn đều tới khi thu được TM kiểu NT ổn định, bền vững Các giai đoạn chính 18 KỸ THUẬT BÀO CHẾ KỸ THUẬT BÀO CHẾ Với các dược chất lỏng – Thêm dần từng lượng nhỏ vào tá dược khan, vừa thêm vừa khuấy nhẹ nhàng trong dụng cụ thích hợp. – Tiếp tục khuấy trộn mạnh cho tới khi thu được thuốc mỡ đồng nhất. Với các chất lỏng bán phân cực, khó trộn đều [Bôm peru, dầu Cade …] – Cho từ từ, khuấy trộn nhẹ nhàng với tá dược hút – Phối hợp với tá dược còn lại Với cao khô, cao đặc hoặc cao mềm – Hòa tan nóng với glycerin hoặc – Hòa tan nóng với hỗn hợp dung môi: Alcol ethylic 1 phần Glycerin 3 phần Nước tinh khiết 6 phần Rồi trộn với tá dược khan Dược chất rắn chỉ phát huy tác dụng dưới dạng dung dịch [Bạc keo] – Hòa tan trong lượng tối thiểu dung môi phân cực – Phối hợp với tá dược khan như TH dược chất lỏng PHƯƠNG PHÁP NHŨ HÓA PHƯƠNG PHÁP NHŨ HÓA Với tá dược nhũ tương có sẵn Với tá dược nhũ tương có sẵn Thuốc mỡ DALIBOUR Thành phần STT Thuốc mỡ DALIBOUR Lượng 1 Đồng sulfat 0,3 g 2 Kẽm sulfat 0,5 g 3 Nước cất 30 ml 4 Lanolin khan 5 Vaselin Xác định cấu trúc, vai trò, PP bào chế và cách tiến hành 01 phút Hòa tan CuSO4, ZnSO4 / nước Đun chảy tá dược khan [lanolin + vaselin] Lọc Lọc Để nguội 50 g 100 g Phối hợp DC vào TD Đồng nhất hóa 19 PHƯƠNG PHÁP NHŨ HÓA KỸ THUẬT BÀO CHẾ Với tá dược nhũ tương chưa có sẵn Chuẩn bị nguyên liệu, thiết bị, bao bì 3. PHƯƠNG PHÁP NHŨ HÓA 3.1. Với tá dược nhũ tương chưa có sẵn TM tạo thành là kem [nhũ tương N/D hoặc N/D] PHA DẦU Hòa tan DC, chất phụ tan/ dầu Đun nóng 60 – 650C Điều kiện áp dụng: PHA NƯỚC Hòa tan DC, chất phụ tan/ nước Đun nóng 65 – 700C Phối hợp [khuấy trộn, nhiệt độ] − DC rắn, lỏng tan/ nước hoặc tan/ dầu − TD: tá dược NT hoàn chỉnh Đồng nhất hóa Các giai đoạn chính Đóng gói, dán nhãn PHƯƠNG PHÁP NHŨ HÓA PHƯƠNG PHÁP NHŨ HÓA Với tá dược nhũ tương chưa có sẵn Với tá dược nhũ tương chưa có sẵn Rp. Thành phần STT K.Lượng 0,6 g 1 Ephedrin hydroclorid 2 Benzocain 1,2 g 3 Dầu lạc thô 12,0 g 4 Acid stearic 6,0 g 5 Alcol cetylic 6,0 g 6 Triethanolamin 6,0 g 7 Nước tinh khiết vđ 60,0 ml M.f.Cream Xác định cấu trúc, vai trò, PP bào chế và cách tiến hành PHA DẦU PHA NƯỚC Đun chảy a.stearic + alcol cetylic. Thêm dầu lạc, khuấy đều Hòa tan Benzocain Giữ 65 – 700C Hòa tan Triethanolamin/30 ml nước Đun nóng 60 – 750C Phối hợp [khuấy trộn, nhiệt độ] Hòa tan Epherin HCl/ nước còn lại Đồng nhất hóa Đóng gói, dán nhãn 20 TỔNG KẾT ĐÓNG GÓI VÀ BẢO QUẢN TÁ DƯỢC NHŨ TƯƠNG HT THÂN DẦU THÂN NƯỚC KHAN Hòa tan Trộn đều đơn giản KTBC Nhũ hóa THUỐC MỠ KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG 84 21 KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG THUỐC MỠ TÍNH CHẤT VẬT LÝ TÍNH CHẤT LƯU BIẾN KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG HC Độ đồng nhất Độ nhớt Phương pháp khuếch tán gel Điểm nhỏ giọt Thể chất PP khuếch tán qua màng THUỐC MỠ SINH DƯỢC HỌC THUỐC MỠ Điểm đông đặc Chỉ số nước Vùng da dày [không có lông] Bề mặt biểu bì > 100 – 1000 lần bề mặt lỗ chân lông Vùng da mỏng [có lông] Sợi lông Chỗ đổ ra của ống dẫn mồ hôi 1 THƯỢNG BÌ Nhú bì 2 Lông 2 Đám rối tĩnh mạch nông Lỗ mồ hôi TRUNG BÌ Nhú bì [trung bì nông] Trung bì sâu Ống dẫn mồ hôi HẠ BÌ Nhú bì Cơ dưng lông Tiểu thể Meissner Tuyến bã Đám rối động mạch sâu Lớp mỡ dưới da Tĩnh mạch Nang lông Sợi thần kinh da Tuyến mồ hôi Tiểu thể Pacini Ống dẫn mồ hôi Tuyến mồ hôi Mô liên kết mỡ Sợi TK cảm giác 22 QUÁ TRÌNH HẤP THU THUỐC QUA DA Dược chất/ TD [hệ] DC/Tại chỗ Giải phóng Tốc độ giải phóng DC khỏi TD Dược chất/ các chất lỏng bài tiết qua da: mồ hôi, bã nhờn… Hấp thu tại chỗ qua da Tốc độ hấp thu thuốc vào hệ mạch QUÁ TRÌNH HẤP THU THUỐC QUA DA Cơ chế chủ yếu của sự vận chuyển thuốc qua da là KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNG Tác dụng dược lý DC/Các mô chọn lọc Phân bố DC/Toàn thân Tốc độ thấm của thuốc qua lớp sừng Thải trừ Tốc độ xuyên thấm của thuốc qua các lớp của da Lớp sừng pH = 4,5 – 5,5 CÁC YẾU TỐ SINH LÝ ẢNH HƯỞNG TỚI SỰ HẤP THU THUỐC 1. Loại da [dầu, khô, thường] 2. Tuổi: da trẻ em, da người lớn, da người già 3. Các bệnh về da: – Gây tổn thương/ mất lớp sừng: tăng hấp thu thuốc – Gây sừng hóa: giảm hấp thu thuốc 4. Nhiệt độ bề mặt da và khả năng giãn mạch: – nhiệt độ da tăng sự hấp thu thuốc sẽ tăng lên HDSD: chà xát da khi bôi thuốc làm tăng kt và hấp thu thuốc – Co mạch: giảm hấp thu CÁC YẾU TỐ SINH LÝ ẢNH HƯỞNG TỚI SỰ HẤP THU THUỐC 5. Mức độ hydrat hóa lớp sừng – Khi da được bão hòa nước, lớp sừng sẽ trương phồng, mềm ra và dễ cho thuốc thấp qua – Các chất làm ẩm thường dùng: • • • • Các acid béo, Các acid carboxylic, Pyrolidon Các ure: tiêu sừng + giữ ẩm [hay được dùng] Các muối natri, kali, calci lactat … 23 CÁC YẾU TỐ DƯỢC HỌC CÁC YẾU TỐ DƯỢC HỌC 1. Dược chất 1. Dược chất Độ tan − − − Hệ số khuếch tán, pH và mức độ ion hóa Quyết định tốc độ và mức độ giải phóng khỏi tá dược Quyết định tốc độ và mức độ hấp thu thuốc qua da Các biện pháp làm tăng độ tan của DC − − Giảm KTTP tới mức tối đa Dùng các chất diện hoạt Dùng các dung môi trơ: PG, DMSO, DMF, DMA Chất tạo phức dễ tan: cyclodextrin và dẫn chất Hệ phân tán rắn − Hệ số khuếch tán thể hiện khả năng của các phân tử chuyển vận từ vùng có nồng độ cao sang vùng có nồng độ thấp Hệ số khuếch tán phụ thuộc vào khả năng ion hóa và pH của hệ Biện pháp làm tăng hệ số khuếch tán CÁC YẾU TỐ DƯỢC HỌC Sử dụng dung môi trung gian Dùng dạng khác: A.salicylic có hệ số khuếch tán lớn hơn natri salicylate Chọn tá dược thích hợp CÁC YẾU TỐ DƯỢC HỌC 3. Chất làm tăng hấp thu 1. Dược chất TT Nhóm chất Ví dụ 1 Sulfoxid Dimethyl sulfoxid [DMSO] Decylmethyl sulfoxid Dẫn chất: Một DC có thể có nhiều dẫn chất khác nhau, mỗi dẫn 2 Alcol chất có sự khác nhau về tính chất lý học, hóa học và mức độ tác dụng. Cần chọn dẫn chất đáp ứng được nhiều yêu cầu nhất để có sinh khả dụng thích hợp Các alcanol: Ethanol, propanol, butanol, alcol benzylic… Cacs alcol béo: caprylic, lauric, cetylic, ceto-stearylic 3 Acid béo Mạch thẳng: oleic, stearic, caprylic, lauric, myristic, valeric, heptanoic… Mạch nhánh: isovaleric, neodecanoic… 4 Ester của acid Isopropyl myristat [IMP], isopropyl palmitat, ethyl acetate, béo ethyl oleat… 5 Polyol Propylen glycol [PG], glycerol, polyethylene glycol [PEG], 6 Amid Ure, dimethyl acetamid [DMA], dimethyl formamid [DMF], dimethyl octamid… Dẫn chất của pyrolidon Amid vòng: 1-doecylâz cyclohexan-2-one [Azon] Diethanolamin, triethanolamin [TEA] Nồng độ thuốc: tốc độ khuếch tán ~ chênh lệch nồng độ giữa hai bên màng 2. Tá dược: Ảnh hưởng tới qúa trình hydrat hóa lớp sừng Ảnh hưởng tới nhiệt độ bề mặt da Ảnh hưởng tới khả năng bám dính của thuốc trên da Ảnh hưởng tới độ tan, hệ số phân bố, hệ số khuếch tán của DC. 24 CÁC YẾU TỐ DƯỢC HỌC CÁC YẾU TỐ DƯỢC HỌC 3. Chất làm tăng hấp thu TT Nhóm chất 7 Chất diện hoạt Anion: natri [laurat, laurylsulfat] Cation: Benzalkonium clorid, cetyltrimethyl amoni bromid Không ion hóa: Tween [20,40,60,80], Poloxamer [132, 182, 184], Brji [30, 93, 96, 99], Span [20, 40, 60, 80, 85], Myrj [45,51,52], Myglyol 840 Muối mật: natri cholat, natri taurocholat Lecithin Ví dụ 8 Terpen Hydrocarbon: d-limonene, -pinen… Alcol: -terpineol, terpinen-4-ol… Ceton: menthol, piperiton, carvon Oxid: cyclohexen, limonene Tinh dầu: hồi, khuynh diệp… 9 Hydrocarbon [alkal] n-heptan, n-octan, n-decan… 10 Acid hữu cơ Acid salicylic và các salicylate, acid succinic, citric… 11 Cyclodextrin -CyD, -CyD, -CyD 4. Kỹ thuật bào chế • Xác định trạng thái vật lý, hóa học của DC [ion, phân tử…] • Máy móc, thiết bị: lực phân tán, nhiệt độ phân tán, … • Bao bì: ảnh hưởng tới độ ổn định và chất lượng của chế phẩm
25