Hiệu ứng vượt qua lần đầu của thuốc

Hấp thu là sự vận chuyển thuốc từ nơi dùng thuốc [uống, tiêm] vào máu để rồi đi khắp cơ thể, tới nơi tác dụng. Như vậy sự hấp thu sẽ phụ thuộc vào: Độ hòa tan của thuốc.

Hấp thu là sự vận chuyển thuốc từ nơi dùng thuốc [uống, tiêm] vào máu để rồi đi khắp cơ thể, tới nơi tác dụng. Như vậy sự hấp thu sẽ phụ thuộc vào:

Độ hòa tan của thuốc. Thuốc dùng dưới dạng dung dịch nước dễ hấp thu hơn dạng dầu, dịch treo hoặc dạng cứng.

pH tại chỗ hấp thu vì có ảnh hưởng đến độ ion hóa và độ tan của thuốc.

Nồng độ của thuốc. Nồng độ càng cao càng hấp thu nhanh.

Tuần hoàn tại vùng hấp thu: càng nhiều mạch, càng hấp thu nhanh.

Diện tích vùng hấp thu. Phổi, niêm mạc ruột có diện tích lớn, hấp thu nhanh.

Từ những yếu tố đó cho thấy đường đưa thuốc vào cơ thể sẽ có ảnh hưởng lớn đến sự hấp thu.

Ngoại trừ đường tiêm tĩnh mạch, trong quá trình hấp thu vào vòng tuần hoàn, một phần thuốc sẽ bị phá huỷ do các enzym của đường tiêu hóa, của tế bào ruột và đặc biệt là ở gan, nơi có ái lực với nhiều thuốc. Phần thuốc bị phá huỷ trước khi vào vòng tuần hoàn được gọi là "first pass metabolism" [chuyển hóa do hấp thu hay chuyển hóa qua gan lần thứ nhất vì thường là uống thuốc]. Phần vào được tuần hoàn mới phát huy tác dụng dược lý, được gọi là sinh khả dụng [bioavailability] của thuốc.

Sau đây sẽ điểm qua các đường dùng thuốc thông thường v à các đặc điểm của chúng.

Hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa

Ưu điểm là dễ dùng vì là đường hấp thu tự nhiên.

Nhược điểm là bị các enzym tiêu hóa phá huỷ hoặc thuốc tạo phức với thức ăn làm chậm hấp thu. Đôi khi thuốc kích thích niêm mạc tiêu hóa, gây viêm loét

Hấp thu qua niêm mạc miệng: thuốc ngậm dưới lưỡi

Do thuốc vào thẳng vòng tuần hoàn nên không bị dịch vị phá huỷ, không bị chuyển hóa qua gan lần thứ nhất

Thuốc uống

Thuốc sẽ qua dạ dày và qua ruột với các đặc điểm sau:

Ở dạ dày:

Có pH = 1- 3 nên chỉ hấp thu các acid yếu, ít bị ion hóa, như aspirin, phenylbutazon, barbiturat.

Nói chung ít hấp thu vì niêm mạc ít mạch máu, lại chứa nhiều cholesterol, thời gian thuốc ở dạ dày không lâu.

Khi đói hấp thu nhanh hơn, nhưng dễ bị kích thích.

Ở ruột non:

Là nơi hấp thu chủ yếu vì có diện tích hấp thu rất rộng [> 40 m 2], lại được tưới máu nhiều, pH tăng dần tới base [pH từ 6 đến 8].

Thuốc ít bị ion hóa nhưng nếu ít hoặc không tan trong lipid [sulfaguanidin, streptomycin] thì ít được hấp thu.

Thuốc mang amin bậc 4 sẽ bị ion hóa mạnh khó hấp thu, thí dụ các loại cura.

Các anion sulfat SO4- - không được hấp thu: MgSO4, Na2SO4 chỉ có tác dụng tẩy.

Thuốc đặt trực tràng

Khi không dùng đường uống được [do nôn, do hôn mê, hoặc ở trẻ em] thì có dạ ng thuốc đặt vào hậu môn. Không bị enzym tiêu hóa phá huỷ, khoảng 50% thuốc hấp thu qua trực tràng sẽ qua gan, chịu chuyển hóa ban đầu.

Nhược điểm là hấp thu không hoàn toàn và có thể gây kích ứng niêm mạc hậu môn.

Thuốc tiêm

Tiêm dưới da: do có nhiều sợi thần kinh cảm giác nên đau, ít mạch máu nên thuốc hấp thu chậm.

Tiêm bắp: khắc phục được hai nhược điểm trên của tiêm dưới da - một số thuốc có thể gây hoại tử cơ như ouabain, calci clorid thì không được tiêm bắp.

Tiêm tĩnh mạch: thuốc hấp thu nhanh, hoàn toàn, có thể điều chỉnh liều được nhanh. Dùng tiêm các dung dịch nước hoặc các chất kích ứng không tiêm bắp được vì lòng mạch ít nhạy cảm và máu pha loãng thuốc nhanh nếu tiêm chậm.

Thuốc tan trong dầu, thuốc làm kết tủa các thành phần của máu h ay thuốc làm tan hồng cầu đều không được tiêm mạch máu.

Thuốc dùng ngoài

Thấm qua niêm mạc: thuốc có thể bôi, nhỏ giọt vào niêm mạc mũi, họng, âm đạo, bàng quang để điều trị tại chỗ. Đôi khi, do thuốc thấm nhanh, lại trực tiếp vào máu, không bị c ác enzym phá huỷ trong quá trình hấp thu nên vẫn có tác dụng toàn thân: ADH dạng bột xông mũi; thuốc tê [lidocain, cocain] bôi tại chỗ, có thể hấp thu, gây độc toàn thân.

Qua da: ít thuốc có thể thấm qua được da lành. Các thuốc dùng ngoài [thuốc mỡ, thuố c xoa bóp, cao dán] có tác dụng nông tại chỗ để sát khuẩn, chống nấm, giảm đau.

Tuy nhiên, khi da bị tổn thương, viêm nhiễm, bỏng... thuốc có thể được hấp thu. Một số chất độc dễ tan trong mỡ có thể thấm qua da gây độc toàn thân [thuốc trừ sâu lân hữu cơ, chất độc công nghiệp anilin].

Giữ ẩm nơi bôi thuốc [băng ép], xoa bóp, dùng thuốc giãn mạch tại chỗ, dùng phương pháp ion -
di [iontophoresis] đều làm tăng ngấm thuốc qua da.

Hiện có dạng thuốc cao dán mới, làm giải phóng thuốc chậm và đều qua da, duy trì đư ợc lượng thuốc ổn định trong máu: cao dán scopolamin, estrogen, nitrit.

Da trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, có lớp sừng mỏng manh, tính thấm mạnh, dễ bị kích ứng cho nên cần thận trọng khi sử dụng, hạn chế diện tích bôi thuốc.

Thuốc nhỏ mắt: chủ yếu là tác dụng tạ i chỗ. Khi thuốc chảy qua ống mũi - lệ để xuống niêm mạc mũi, thuốc có thể được hấp thu trực tiếp vào máu, gây tác dụng không mong muốn.

Các đường khác

Qua phổi: các chất khí và các thuốc bay hơi có thể được hấp thu qua các tế bào biểu mô phế nang, niêm mạc đường hô hấp. Vì diện tích rộng [80 - 100 m2] nên hấp thu nhanh. Đây là đường hấp thu và thải trừ chính của thuốc mê hơi. Sự hấp thu phụ thuộc vào nồng độ thuốc mê trong không khí thở vào, sự thông khí hô hấp, độ hòa tan của thuốc mê trong máu.

Một số thuốc có thể dùng dưới dạng phun sương để điều trị tại chỗ [hen phế quản].

Tiêm tuỷ sống: thường tiêm vào khoang dưới nhện hoặc ngoài màng cứng để gây tê vùng thấp
[chi dưới, khung chậu] bằng dung dịch có tỷ trọng cao [hyperbaric solution] hơn dịch não tuỷ.

Thông số dược đông học của sự hấp thu: sinh khả dụng [F]

Định nghĩa

Sinh khả dụng F [bioavailability] là tỷ lệ phần trăm lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính và vận tốc hấp thu thuốc [biểu hiện qua Cmax và Tmax] so với liều đã dùng. Sinh khả dụng phản ánh sự hấp thu thuốc.

Ý nghĩa

Khi thay đổi tá dược, cách bào chế thuốc sẽ làm thay đổi độ hòa tan của thuốc [hoạt chất] và làm thay đổi F của thuốc. Như vậy, 2 dạng bào ch ế của cùng một sản phẩm có thể có 2 sinh khả dụng khác nhau. Khái niệm tương đương sinh học [bioequivalence] dùng để so sánh các F của các dạng bào chế khác nhau của 1 hoạt chất: F 1/F2.

Khi thay đổi cấu trúc hóa học, có thể làm F thay đổi: Ampicilin có F = 50%

Amoxicilin [gắn thêm nhóm OH] có F = 95%.

Sự chuyển hóa thuốc khi qua gan lần thứ nhất, hay chuyển hóa trước khi vào tuần hoàn [first pass metabolism] làm giảm sinh khả dụng của thuốc. Song đôi khi vì thuốc qua gan lại có thể được chuyển hóa thành chất có hoạt tính nên tuy sinh khả dụng của đường uống là thấp nhưng tác dụng dược lý lại không kém đường tiêm chích tĩnh mạch. Thí dụ propranolol có sinh khả dụng theo đường uống là 30% nhưng ở gan nó được chuyển hóa thành 4 - OH propranolol vẫn có hoạt tính như propranolol.

Các yếu tố làm thay đổi F do người dùng thuốc:

Thức ăn làm thay đổi pH hoặc nhu động của đường tiêu hóa. . Tuổi [trẻ em, người già]: thay đổi hoạt động của các enzym. . Tình trạng bệnh lý: táo bón, tiêu chảy, suy gan.

Tương tác thuốc: hai thuốc có thể tranh chấp tại nơi hấp thu hoặc làm thay đổi độ tan, độ phân ly của nhau.

1DƯỢC ĐỘNG HỌCTrường Đại Học Y Dược Cần ThơKhoa Dược - Bộ môn Dược Lý2MỤC TIÊU BÀI GIẢNGSau khi học xong bài này, sinh viên có thể biết được: Các quá trình ảnh hưởng đến số phận của thuốc trong cơ thể.Các thông số đặc trưng về Dược Động Học và ý nghĩa của chúng.3VẬN MỆNH CỦA DƯC PHẨM TRONG CƠ THỂ SỰ HẤP THU SỰ ĐÀO THẢIVdRECEPTORSinh khả dụngTÁC DỤNG PHỤTÁC DỤNG TRỊ LIỆUHIỆU ỨNG DƯC LÝĐỘC TÍNHT1/2 CLSỰ PHÂN PHỐI THUỐCThuốc ở dạng gắn kết với môCHUYỂN HOÁ THUỐC[Gan]Chất chuyển hoáNồng độ thuốc trong huyết tương:PHỨC HP THUỐC-PROTEIN HUYẾT TƯƠNGTHUỐC Ở DẠNG TỰ DO4Sự hấp thu dược phẩm là quá trình thuốc thâm nhập vào môi trường cơ thể, đến nơi tác động.Để vào được hệ tuần hoàn chung của cơ thể, thuốc phải trãi qua 3 giai đoạn hấp thu như sau:Sự hấp thu ngang qua màng tế bào.Hiệu ứng vượt qua lần đầu [First-Pass Effect].Trong hệ tuần hoàn chung.A. SỰ HẤP THU DƯC PHẨM5I.1.Màng tế bào:Với bất cứ đường cho thuốc nào, dược phẩm muốn đến các receptor để phát sinh hoạt tính sinh học đều phải vượt qua màng tế bào. Sự hấp thu của thuốc phụ thuộc rất nhiều vào bản chất của màng tế bào.A.SỰ HẤP THU DƯC PHẨMI. Giai đoạn đầu tiên: Sự hấp thu dược phẩm ngang qua màng tế bào6I.2. Cơ chế vượt qua màng tế bào của thuốc:A.SỰ HẤP THU DƯC PHẨMI. Giai đoạn đầu tiên: Sự hấp thu thuốc ngang qua màng tế bào7I.2. Cơ chế vượt qua màng tế bào của thuốc:i. Sự vận chuyển thụ động.Khuyếch tán qua lớp lipid.Khuyếch tán qua lổ lọc.Qua màng bằng các khe giữa tế bào.ii. Sự vận chuyển thuận lợiiii. Sự vận chuyển chủ động. A. SỰ HẤP THU DƯC PHẨMI. Giai đoạn đầu tiên: Sự hấp thu thuốc ngang qua màng tế bàoi.ii.iii.ATPADP8A.SỰ HẤP THU DƯC PHẨMI. Giai đoạn đầu tiên: Sự hấp thu thuốc ngang qua màng tế bàoI.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu dược phẩm: 1.3.1. Tính chất lý hoá của dược phẩm:Tính hoà tan của dược phẩm.Nồng độ dược phẩm tại nơi hấp thu.1.3.2. Đặc điểm nơi hấp thu dược phẩm:Tuần hoàn nơi hấp thu.Bề mặt nơi hấp thu.Tình trạng nơi hấp thu.Cơ chế làm trống dạ dày.pH nơi hấp thu.9A.SỰ HẤP THU DƯC PHẨMI. Giai đoạn đầu tiên: Sự hấp thu thuốc ngang qua màng tế bàopH nơi hấp thu:Đa số các thuốc là acid yếu hoặc base yếu, dễ phân ly thành dạng ion hoá và không ion hoá.Tỷ lệ không ion hoá/ ion hoá của thuốc phụ thuộc vào hằng số phân ly của thuốc và pH của môi trường, bằng phương trình Henderson-Hasselbalch:[Nồng độ không ion hoá]pH = pKa + log [Nồng độ ion hoá] [A-]Đối với các acid: pH = pKa + log[HA] [B]Đối với các base: pH = pKa + log[BH+]10A.SỰ HẤP THU DƯC PHẨMI. Giai đoạn đầu tiên: Sự hấp thu thuốc ngang qua màng tế bàoI.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu dược phẩm: 1.3.3. Các yếu tố khác:Thức ăn.Tuổi tác.Bệnh lý.Tương tác thuốc.Dạng thuốc.Thành phần, công thức của chế phẩm.11 ĐỊNH NGHĨA: Hiệu ứng vượt qua lần đầu [First-pass effect] là sự mất đi một lượng thuốc do các enzym của một cơ quan chuyển hoá thuốc ngay đầu tiên khi thuốc tiếp xúc với cơ quan này. Thành phần thuốc bò biến đổi được gọi là chất chuyển hoá.II.1. Hiệu ứng vượt qua lần đầu ở ruột.II.2. Hiệu ứng vượt qua lần đầu ở gan.II.3. Hiệu ứng vượt qua lần đầu ở phổi.A.SỰ HẤP THU DƯC PHẨMII. Giai đoạn hai: Hiệu ứng vượt qua lần đầu12PHỔIMÀNG NHÀYTIMMÔTHẬNGANLÒNG RUỘTDẠ DÀYThải qua phânTónh mạch cửa ganMáuđộngmạchĐường IAĐường SC, IMĐường IVCHO THUỐC BẰNG ĐƯỜNG UỐNGHướng về tuần hoànMáutónhmạchA.SỰ HẤP THU DƯC PHẨMII. Giai đoạn hai: Hiệu ứng vượt qua lần đầu13 ĐÁNH GIÁ:  Để đánh giá hiệu ứng vượt qua lần đầu, người ta sử dụng hệ số ly trích [ER: The etraction ratio]. ER được đònh nghóa là tỷ lệ lượng thuốc hấp thu bò ly trích [bò bắt giử lại ở cơ quan hay bò mất đi] ở cơ quan chuyển hoá do hiệu ứng vượt qua lần đầu trước khi thuốc vào đến hệ tuần hoàn. ER thay đổi từ 0 [không bò ly trích] đến 1 [có sự ly trích hoàn toàn] tuỳ theo loại thuốc sử dụng.Hệ số ly trích ở ruột [ERI].Hệ số ly trích ở gan [ERH].Hệ số ly trích ở phổi [ERP].A.SỰ HẤP THU DƯC PHẨMII. Giai đoạn hai: Hiệu ứng vượt qua lần đầu14III. 1. Diện tích dưới đường biểu diễn nồng độ-thời gian:  Được gọi là diện tích dưới đường cong [AUC: Area Under the Curve]. Biểu thò cho lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính sau một thời gian t.  Đơn vò tính AUC là mg hoặc µg.h.l-1 .Từ giá trò của AUC, có thể tính dược trò số sinh khả dụng của thuốc.Cmax: Nồng độ thuốc tối đa đạt được trong huyết tương [cường độ tác dụng].Tmax: Thời điểm thuốc đạt Cmax [tốc độ hấp thu].A.SỰ HẤP THU DƯC PHẨMIII. Trong hệ tuần hoàn chungt [h]C[µg/l]Nồng độ tối thiểu gây độc[MTC]Nồng độ tối thiểu có hiệu lực[MEC]AUC của thuốc đưa đường uốngAUC của thuốc đưa đường IVCmaxTmaxĐồ thò nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian15III. 2. Khái niệm về sinh khả dụng [Bioavailability]:Sinh khả dụng của thuốc là thông số biểu thò tỷ lệ [%] lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn chung ở dạng còn hoạt tính [chưa bò chuyển hoá] so với liều đã dùng [Do] và tốc độ [Tmax] và cường độ [Cmax] thuốc thâm nhập được vào vòng tuần hoàn.  Đây là một trong những thông số chính của dược động học về thuốc và đặc trưng cho pha hấp thu của thuốc. Được đặc trưng bởi : Phần khả dụng F.Vận tốc hấp thu. A.SỰ HẤP THU DƯC PHẨMIII. Trong hệ tuần hoàn chung16III. 2. Khái niệm về sinh khả dụng [Bioavailability]:III.2.1. Phần khả dụng F: Nếu thuốc được dùng bằng đường IV thì F=1. Nếu thuốc được đưa bằng đường ngoài tónh mạch thì F luôn < 1. Trò số F chỉ được đánh giá trong mối tương quan với một dạng bào chế quy chiếu. Có 2 loại sinh khả dụng:Sinh khả dụng tương đối.Sinh khả dụng tuyệt đối.A.SỰ HẤP THU DƯC PHẨMIII. Trong hệ tuần hoàn chung17A.SỰ HẤP THU DƯC PHẨMIII. 2. Sinh khả dụng – Khả dụng FNồng độThời gianCmaxNồng độIVPOSinh khả dụng tuyệt đối: [AUCt]POF% tuyệt đối = x 100% [AUCt]IVThời gianPOPOCmaxTmaxTmaxSinh khả dụng tương đối [PO]: [AUCt]test F% tương đối = x 100% [AUCt]standard18III. 2. Khái niệm về sinh khả dụng [Bioavailability]:III.2.2. Vận tốc hấp thu:Được đánh giá bởi 3 yếu tố:Nồng độ tối đa trong huyết tương [Cmax].Thời gian để đạt được nồng độ tối đa [Tmax].Hằng số của vận tốc hấp thu [Ka]. A.SỰ HẤP THU DƯC PHẨMIII. Trong hệ tuần hoàn chung19Khoảng điều tròNồng độ tối thiểu gây độcNồng độ tối thiểu có hiệu quảThuốc CThuốc BThuốc A C [µg/l]t [giờ]A.SỰ HẤP THU DƯC PHẨMIII. 2. Sinh khả dụng – Vận tốc hấp thuĐồ thò biểu diễn nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian lấy mẫu máu của 3 dạng bào chế A, B, C của cùng một hoạt chất. AUC thuốc A = AUC thuốc B = AUC thuốc C lượng thuốc vào máu như nhau. Do tốc độ hoà tan hoạt chất khác nhau hiệu quả điều trò khác nhau.20Xảy ra sau khi thuốc được hấp thu vào tuần hoàn chung của cơ thể. Dược phẩm thường hiện diện ở 2 dạng :Dạng tự do có khả năng phát sinh ra hiệu ứng dược lý.  Dạng gắn kết được vận chuyển và phân phối trong cơ thể. B. SỰ PHÂN PHỐI DƯC PHẨM21Trong hệ tuần hoàn, thuốc có thể ở dưới 2 dạng:Dạng tự do tan trong huyết tương. Dạng gắn kết với các thành phần của máu như protein và hồng cầu. Trong máu, dược phẩm sẽ gắn kết với các protein trong huyết tương hình thành một phức hợp dược phẩm – protein trong huyết tương. B. SỰ PHÂN PHỐI DƯC PHẨMI. SỰ PHÂN BỐ TRONG MÁU – SỰ GẮN KẾT VỚI PROTEIN HUYẾT TƯƠNGDƯC PHẨM + PROTEIN/ HUYẾT TƯƠNG [THUỐC-PROTEIN HUYẾT TƯƠNG] [Dạng tự do] [Dạng phức hợp]22Tính chất của phức hợp thuốc – protein huyết tương: Khi còn ở dạng phức hợp thì dược phẩm không sinh tác động dược lực, không bò chuyển hoá và đào thải. Được xem là một tổng kho dự trữ thuốc trong cơ thể. Giữ một chức năng đệm hiệu quả, đảm bảo cho sự cân bằng giữa lượng thuốc bò gắn kết với lượng dược phẩm ở dạng tự do đủ gây tác dụng dược lực.Có sự cạnh tranh giữa những thuốc có cùng ái lực với một loại protein huyết tương.Khả năng hình thành phức chất rất kém ở trẻ sơ sinh. B. SỰ PHÂN PHỐI DƯC PHẨMI. SỰ PHÂN BỐ TRONG MÁU – SỰ GẮN KẾT VỚI PROTEIN HUYẾT TƯƠNG23Sự gắn kết vào protein huyết tương của thuốc được biểu thò bằng tỷ lệ gắn kết f hay fu. f là tỷ lệ nồng độ thuốc gắn vào protein huyết tương so với nồng độ thuốc toàn phần. [Thuốc gắn vào protein huyết tương] f = [Thuốc toàn phần]fu là tỷ lệ nồng độ thuốc tự do trong huyết tương so với nồng độ thuốc toàn phần. fu = 1 - fB. SỰ PHÂN PHỐI DƯC PHẨMI. SỰ PHÂN BỐ TRONG MÁU – SỰ GẮN KẾT VỚI PROTEIN HUYẾT TƯƠNG24Các loại protein huyết tương tham gia gắn kết :Albumin: chiếm 50-60% protein huyết tương. Globulin.α-1-glycoprotein acid.Lipoprotein. Tỷ lệ gắn kết thay đổi tùy theo dược phẩm. Người ta phân loại: Các thuốc gắn kết mạnh [>75%].Các thuốc gắn kết trung bình [35% -